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Science | 诺唯赞助力哈佛大学吴孟儒团队发现抗肿瘤免疫新机制
发布时间：
2024-09-27 16:46
研究背景
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是一种关键的代谢酶，参与细胞的柠檬酸循环。IDH1突变在多种癌症中均有发现，包括肝内胆管癌、脑胶质瘤等。其突变形式（mIDH1）具有新的功能，能够产生一种异常的代谢产物（R）-2-羟基戊二酸（R-2HG）。R-2HG是一种肿瘤代谢物，它在细胞内的积累能够干扰多种酶功能，改变细胞表观遗传和代谢状态，进而促进肿瘤的发生和发展。近年来，多款靶向mIDH1的抑制剂已被开发且应用于临床治疗，表现出良好的疗效，但是具体的作用机制仍不清楚。
麻省总医院/哈佛大学医学院癌症研究中心的的吴孟儒等人发现，mIDH1通过引起特定基因如细胞质双链DNA（dsDNA）感受器CGAS的高度甲基化和表达沉默，来促进免疫逃逸。mIDH1抑制剂能够恢复DNA的去甲基化，激活CGAS和转座元件（TE）的表达，引发类似病毒的免疫反应，从而刺激抗肿瘤免疫。
论文题目：Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity
发表期刊: Science
作者团队：麻省总医院Krantz Family癌症研究中心、哈佛大学医学院
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研究内容
01 mIDH1抑制剂激活抗肿瘤免疫
利用mIDH1肝内胆管癌小鼠模型，研究人员发现靶向mIDH1的抑制剂在免疫功能完好的小鼠中能有效抑制肿瘤生长，而在免疫缺陷的小鼠中抑癌效果有限，这表明抗肿瘤免疫反应在其中起了重要作用。先前的研究表明，mIDH1肿瘤细胞中DNA高甲基化，其对T细胞分泌的干扰素IFNγ不敏感，而mIDH1抑制剂可恢复其对IFNγ的敏感性。
02 mIDH1抑制剂重新激活转座子表达
在该研究中，研究人员进一步发现 mIDH1抑制会诱发肿瘤细胞中内源性逆转录病毒和其他转座子（TEs）表达。这些通常被转录沉默的病毒感染元件在mIDH1抑制所伴随的DNA去甲基化中被重新激活。其中一些TEs含有完整的病毒基因并编码反转录酶等病毒蛋白。这些反转录酶在肿瘤细胞中的上调表达导致了细胞质中双链DNA（dsDNA）的产生和积累，这些dsDNA被细胞质中的dsDNA受体cGAS捕获，激活“病毒模拟”反应，使得肿瘤细胞如同被病毒感染的细胞一样产生干扰素等细胞因子以激活免疫系统。
图1. mIDH1抑制剂引起先天免疫反应并表观激活特定的ERV类型
03 mIDH1抑制剂激发了“病毒模拟”及免疫监视机制
在小鼠肝内胆管癌模型的研究中，研究人员观察到抑制mIDH1能够引发DNA去甲基化，并减缓肿瘤细胞增殖和显著增加CD8+ T细胞的浸润。转录组分析结果表明，在mIDH1抑制的早期阶段，肿瘤细胞会显著上调与免疫刺激相关的I型干扰素和病毒应答基因的表达。进一步研究发现，mIDH1肝内胆管癌及脑胶质瘤中的CGAS基因启动子存在选择性的高甲基化现象，导致其表达受到抑制，从而引发先天免疫信号通路的缺陷。mIDH1抑制所导致的DNA去甲基化解除了肿瘤细胞对CGAS和转座子（TEs）的转录抑制。由TEs编码的反转录酶产生的dsDNA激活了cGAS-STING-IRF3信号通路，进而激发了“病毒模拟”及免疫监视机制。
图2. mIDH1抑制剂显著增加CD8+ T细胞浸润，并表观激活cGAS表达
研究总结
综上，这项研究揭示了先天免疫感知受损是mIDH1癌症的一个主要特征，其原因在于CGAS基因区的高甲基化及其沉默。该研究发现，mIDH1抑制具有双重治疗机制，一方面通过重新激活DNA去甲基化来诱导病毒模拟信号，另一方面恢复肿瘤对IFNγ的反应，从而增强了抗肿瘤效果。该研究为关于mIDH1相关的免疫逃逸表观遗传调控的研究奠定了基础。此外，它为开发旨在通过增强病毒模拟反应来治疗mIDH1突变癌症的靶向联合疗法提供了理论依据。
图3. mIDH1抑制剂能够激活CGAS和转座元件（TE）的表达从而刺激抗肿瘤免疫
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F103-01/02/03 | 500/100/50 ml |
